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中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所宋保亮研究組利用小腸組織特異性Numb基因敲除小鼠作為模型發現，小鼠從腸道中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平也下降。并且該小鼠能夠有效抵抗飲食誘導的高膽固醇血癥。相關文章發表于2013年12月15日的《Nature Medicine》雜志上。
中科院宋保亮研究組披露Numb蛋白可調控小腸吸收膽固醇
膽固醇是人體不可缺少的重要物質，它不僅參與形成細胞膜，而且是合成膽汁酸、維生素D以及甾醇激素的原料。但當人體中膽固醇水平過量時會導致高膽固醇血癥，進而引起動脈粥樣硬化、腦中風和冠心病。小腸組織從食物中過量攝取膽固醇是引起高膽固醇血癥的重要原因。
NPC1L1蛋白是在小腸絨毛上負責運輸膽固醇的關鍵蛋白質，宋保亮研究組已經在Cell Metabolism等期刊發表一系列研究論文，證明NPC1L1通過囊泡運輸將膽固醇從腸腔中運輸到細胞內。但是，膽固醇是如何引起NPC1L1內吞的還不清楚。
在宋保亮研究員的指導下，博士研究生李培山等利用體細胞遺傳學的方法鑒定出NPC1L1蛋白的C端有一個特異性內吞序列。進而通過酵母雙雜交篩選出與該序列直接結合的蛋白Numb。Numb通過連接NPC1L1-C和Clathrin，從而介導NPC1L1和膽固醇的內吞。在細胞中基因沉默Numb后顯著減慢NPC1L1的內吞和膽固醇的吸收。進一步，他們發現低膽固醇水平時，內吞序列結合質膜。NPC1L1蛋白N端結構域結合膽固醇后，NPC1L1發生構象變化，其C端的內吞序列從質膜中暴露出來，結合Numb，進而招募AP2和Clathrin等，起始NPC1L1的內吞。
利用小腸組織特異性Numb基因敲除小鼠作為模型，他們發現該小鼠從腸道中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平也下降。并且該小鼠能夠有效抵抗飲食誘導的高膽固醇血癥。在小鼠體內表達多肽競爭NPC1L1-Numb的結合，可有效抑制膽固醇吸收。該研究深入揭示了小腸膽固醇吸收的分子機制，并為發展新型降膽固醇藥物提供了策略。
參與該研究的合作單位和人員包括新疆醫科大學的馬依彤教授和付真彥教授，生化與細胞所的許琛琦研究員和李伯良研究員。
該項研究工作得到了國家科技部、國家自然科學基金委以及上海市科委的經費支持。
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